Un nuevo enfoque de los niveles elevados de insulina

Traducción de la nota de prensa «A new approach to high insulin levels» de la Universidad de Ginebra (18 de septiembre de 2017)

El hiperinsulinismo congénito es una condición grave pero aún insuficientemente comprendida. Investigadores de la UNIGE financiados por la Fundación Nacional de Ciencias de Suiza han descubierto cómo está causado por una mutación genética.

La diabetes se caracteriza por una deficiencia de insulina. El caso contrario es el hiperinsulinismo congénito: los pacientes producen la hormona con demasiada frecuencia y en cantidades excesivas, incluso si no han ingerido carbohidratos. Dado que la función de la insulina es metabolizar los azúcares, el exceso de producción de insulina conduce a hipoglucemia crónica. El cerebro, que devora grandes cantidades de energía, está perpetuamente desnutrido. El trastorno, por lo tanto, puede conducir a graves daños cerebrales e incluso a la muerte en los peores casos. Un equipo de la Universidad de Ginebra (Suiza), con el apoyo de la Fundación Nacional de Ciencias de Suiza (SNSF), ha logrado describir de manera precisa los efectos de una mutación genética frecuente en casos de hiperinsulinismo congénito. Este descubrimiento, que ha sido publicado en Human Molecular Genetics, podría allanar el camino para nuevas terapias.

Copyright de la imagen: Pierre Maechler / UNIGE

El hiperinsulinismo está relacionado con la proteína GDH. Cuando se abre (a la izquierda) la proteína puede unirse más fácilmente a una molécula que es necesaria para su actividad que cuando está cerrada (a la derecha): esto manda una señal instruyendo al páncreas para producir insulina. Una mutación en la proteína GDH interrumpe  este mecanismo y mantiene la proteína abierta, lo que conduce a su vez a la sobreproducción de insulina.

El hiperinsulinismo congénito comienza a ejercer sus efectos desde el nacimiento. A pesar de que se considera una enfermedad minoritaria, que afecta aproximadamente a uno de cada 50.000 recién nacidos, puede estar infradiagnosticada. «A menos que se esté buscando, la hipoglucemia puede pasar desapercibida en un bebé», explica Pierre Maechler, investigador del Centro de Diabetes de la Facultad de Medicina de la UNIGE y autor principal del estudio. «Si no se interviene, puede tomar rápidamente un curso dramático».

Los investigadores se centraron en una mutación genética conocida por estar asociada con el hiperinsulinismo. Este gen produce una proteína conocida como GDH, que instruye al páncreas para liberar insulina. Normalmente se comporta de manera distinta cuando el nivel de glucosa en sangre cruza un cierto umbral. Entonces la GDH se abre para recibir una molécula, conocida como un acelerador, que se une a ella. Así, la proteína se mueve a la fase activa, que a su vez envía una señal al páncreas, haciendo que éste produzca más insulina.

En el hiperinsulinismo congénito, el gen mutante hace que la estructura de la proteína cambie. La proteína permanece permanentemente receptiva a la molécula aceleradora, independientemente del nivel de glucosa en la sangre. Como resultado, envía señales constantes al páncreas, diciéndole que segregue insulina, lo que éste hace entonces excesivamente.

Músculos nutridos, cerebro hambriento

La insulina promueve la transferencia de glucosa a los músculos. Si hay un excedente constante de insulina, conduce a la desnutrición del cerebro, que a su vez resulta en daño cerebral y retraso intelectual, coma e incluso la muerte en los casos más críticos. Sin embargo, el azúcar no es el principal responsable. «En estos pacientes, incluso una comida que consista únicamente en proteínas, dará lugar a la producción de insulina», explica Pierre Maechler.

Las personas con esta mutación también desarrollan un exceso de amoníaco –conocido como hiperamonemia- que también puede tener serias repercusiones en la función cerebral. Este trabajo, que fue llevado a cabo por la estudiante de doctorado Mariagrazia Grimaldi, demostró que la causa de este problema es exactamente la misma: la versión mutante de la proteína GDH, que está siempre receptiva a su acelerador, también provoca un exceso de producción de amoníaco en el hígado.

Hacia nuevos tratamientos

Los tratamientos actualmente disponibles para el hiperinsulinismo congénito son problemáticos: van desde la eliminación casi total del páncreas, que produce diabetes artificialmente, hasta la administración de fármacos que regulan la actividad de las células pancreáticas de manera más o menos precisa, pero que tienen efectos secundarios importantes.

Este nuevo estudio podría allanar el camino para nuevos tratamientos. «Podemos imaginar el desarrollo de un medicamento que inhiba el acelerador de la GDH y ocupe el mismo lugar, lo que reduciría la producción de insulina», dice Pierre Maechler. Un fármaco de este tipo también podría usarse para tratar la obesidad: si no hay insulina en el cuerpo, la persona no aumenta de peso. El investigador señala que «la proteína GDH podría permitir que la producción de insulina sea regulada. Este tipo de enfoque, al mismo tiempo que parece ofrecer una solución extremadamente sencilla, plantearía, por supuesto, cuestiones y problemas éticos. Pero sabemos que en algunos casos las dietas no funcionan, y la cirugía de bypass gástrico tampoco es una solución inofensiva».

La fructosa podría promover la diabetes tipo 2

El equipo que trabaja con Pierre Maechler también está estudiando el papel de la fructosa en el desarrollo de diabetes tipo 2. En una próxima publicación muestran que este azúcar conduce a hipersensibilidad a la glucosa, lo que se manifiesta con un aumento de la producción de insulina. Este descubrimiento podría confirmar los vínculos sospechosos entre el uso masivo de fructosa por la industria alimentaria desde la década de 1980 y el fuerte aumento en el número de personas con diabetes tipo 2 unos años más tarde.

(*) M. Grimaldi et al.: Identification of the molecular dysfunction caused by glutamate dehydrogenase S445L mutation responsible for hyperinsulinism/hyperammonemia. Human Molecular Genetics (2017). doi: 10.1093/hmg/ddx213 (Disponible para periodistas en formato PDF en el SNSF: com@snf.ch)

(**) T. Brun et al.: Chronic fructose potentiates insulin secretion from beta-cells through intra and extracellular ATP signaling mediated respectively by AMPK and P2Y receptors. 53rd Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (2017, presentado)

Contacto

Prof. Pierre Maechler
Facultad de Diabetes (Universidad of Ginebra)
CH-1211 Geneva
Tel. +41 (0) 22 379 55 54
E-mail Pierre.Maechler@unige.ch

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Crinetics recibe dos subvenciones para desarrollar nuevas terapias para el hiperinsulinismo congénito y la enfermedad de Cushing

Imagen: Crinetics

Crinetics Pharmaceuticals, una compañía que se centra en terapias para trastornos endocrinos minoritarios y cánceres endocrinos, ha obtenido dos nuevas subvenciones del National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), según un comunicado de prensa de la compañía.

El pasado 6 de septiembre de 2017, Crinetics Pharmaceuticals, Inc., anunciaba en nota de prensa que había recibido dos nuevas becas del NIDDK del National Institute of Health (NIH) de los Estados Unidos por un total de unos 2,4 millones de dólares. Ambas son subvenciones SBIR (Small Business Innovation Research) e incluyen una subvención Fast Track de hasta 2,1 millones de dólares y una subvención Fase I de 0,3 millones de dólares, que se destinarán al desarrollo de agonistas de la somatostatina para el hiperinsulinismo congénito (HI) y el descubrimiento de nuevos fármacos para la enfermedad de Cushing, respectivamente.

La hipoglucemia hiperinsulinémica (HH) es una de las causas más frecuentes de hipoglucemia persistente en neonatos y niños y puede dar lugar a convulsiones, retrasos en el desarrollo, dificultades de aprendizaje e incluso la muerte. Las formas más severas de HH se heredan y se denominan hiperinsulinismo congénito (HI). El HI suele estar originado, mayoritariamente, en genes clave en el mecanismo de secreción de la insulina en los islotes de Langerhans del páncreas.

En la actualidad, no existen medicamentos que hayan sido específicamente desarrollados para tratar la hipoglucemia persistente provocada por el HI. A día de hoy, las opciones de tratamiento de la enfermedad se limitan al uso de fármacos que fueron desarrollados con otros fines, con la esperanza de que puedan ayudar en el control de las hipoglucemias. Pese a que dichos medicamentos suelen tener una respuesta pobre en muchos de los casos, se siguen prescribiendo porque la siguiente línea de tratamiento suele ser, a menudo, una pancreatectomías parcial o total. Los pacientes que son sometidos a cirugía no siempre consiguen eliminar los episodios de hipoglucemia y es frecuente que acaben convirtiéndose en diabéticos, por lo que deben controlar activamente la glucosa con múltiples inyecciones diarias de insulina para el resto de sus vidas.

Desde la Asociación de Afectados por Hiperinsulinismo Congénito (AFHICO) queremos agradecer la dedicación de las compañías que están trabajando actualmente en el desarrollo de tratamientos específicos para el HI y esperamos que el futuro brinde mejores opciones de manejo para los afectados.