CAUSAS DEL HIPERINSULINISMO CONGÉNITO

El hiperinsulinismo congénito (HI) engloba un grupo de desórdenes congénitos en los que la hipoglucemia es causada por trastornos que afectan al mecanismo de secreción de la insulina.

Existen múltiples causas del HI. Algunas formas se resuelven con el tiempo y se consideran hiperinsulinismo transitorio. Otras surgen de defectos genéticos y persisten de por vida, estas formas se consideran hiperinsulinismo persistente. Las formas genéticas de HI no desaparecen, pero en la mayoría de casos, suele ser más fácil de tratar conforme el niño o la niña se va haciendo mayor.

HIPERINSULINISMO TRANSITORIO

Hay múltiples factores que pueden desembocar en el desarrollo de un hiperinsulinismo neonatal de tipo transitorio (HIT).

Una de las causas más frecuentes de HIT es el hijo de una madre diabética que no ha estado bien controlada. En estos niños la hipoglucemia se produce frecuentemente en las 4-6 horas posteriores al nacimiento, aunque la existencia de otras complicaciones puede hacer variar el momento de aparición de la hipoglucemia.

Los bebés nacidos de una diabetes gestacional mal controlada, tienen una producción incrementada de insulina.

Los niveles altos de glucosa en la sangre de la madre se transmiten al feto a través de la placenta. El feto compensa estos niveles aumentados mediante la secreción de insulina adicional. Este hecho no causa hipoglucemia mientras el feto está dentro de la madre, pero al nacer, el suministro constante de glucosa alta de la placenta desaparece, por lo que el azúcar en la sangre del recién nacido cae de forma precipitada. Esta situación suele persistir durante varios días después del parto.

Los bebés nacidos antes de tiempo o pequeños para la edad gestacional, también pueden desarrollar hipoglucemia debido a la secreción excesiva de insulina.

Además los bebés que experimentan sufrimiento fetal debido a la falta de oxígeno en el cerebro, también pueden desarrollar hipoglucemia.

La causa de esta secreción inadecuada de insulina no está clara, pero suele durar unos pocos días.

Una vez reconocida la causa, el hiperinsulinismo transitorio suele ser fácil de tratar.

La mayoría de niños no tendrá hipoglucemias con una alimentación cada 3-4 horas. Sin embargo, algunos niños pueden requerir glucosa intravenosa para prevenir las hipoglucemias. En algunas ocasiones, también puede ser necesario aplicar alguna terapia farmacológica; en este caso, el diazóxido suele ser un tratamiento muy eficaz.

La hipoglucemia causada por estos tipos de hiperinsulinismo transitorio, no vuelve a aparecer una vez se resuelve.

HIPERINSULINISMO CONGÉNITO O PERSISTENTE

Aunque las formas persistentes de hiperinsulinismo son poco comunes, en las últimas décadas se han identificado diferentes defectos genéticos que causan hiperinsulinismo congénito (HI).

Aproximadamente en el 50% de los casos de hiperinsulinismo congénito, se detectan alteraciones genéticas que involucran defectos en genes claves que regulan la secreción de insulina en las células beta del páncreas.

Hasta la actualidad se han identificado defectos en nueve genes:

  • Gen ABCC8, que codifica para SUR1 (receptor 1 de sulfunilurea).
  • Gen KCNJ11 que codifica para Kir6.2 (rectificador interno de los canales de potasio).
  • Gen GLUD1, que codifica para la encima GDH (glutamato deshidrogenasa) – Hiperinsulinismo / Hiperamonemia (HI/HA).
  • Gen GCK, que codifica para GK-Glucoquinasa.
  • Gen HADHSC, que codifica para SCHAD (3-hidroxi-acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta).
  • Gen HNF4A, que codifica para HNF-4α (factor nuclear 4 alfa de hepatocito).
  • Gen HNF1A que codifica para HNF-1α (factor nuclear 1 alfa de hepatocito).
  • Gen UCP2, que codifica para la proteína desacoplante mitocondrial 2.
  • Gen SLC16A1, que codifica para el transportador 1 de Monocarboxilato.

De modo que, con el estudio genético, podríamos catalogar el hiperinsulinismo congénito en dos subtipos: los debidos a canalopatías (alteración en la estructura de canal KATP) o los debidos a “metabolopatías o anomalías enzimáticas” (por alteración en alguna de las moléculas de señalización o acúmulo de la célula beta del páncreas)

HI- KATP (ABCC8 y KCNJ11)

La causa más común de HI son mutaciones recesivas inactivantes de los canales de potasio sensibles a ATP (canal KATP) -dependiente de las células β-, en los genes ABCC8 (45% de los casos de HI) y KCNJ11 (5% de los casos de HI).

Estos dos genes se encuentran la región 11p15 del cromosoma 11 y codifican para las proteínas SUR1 (subunidad receptora de tipo 1 de sulfunilureas) y Kir6.2 (canal de potasio de rectificación que actúa como subunidad formadora de poros), ambas constituyen el canal KATP de la célula β del páncreas.

Para formar un canal KATP se requieren 4 subunidades de la proteína SUR1 (codificada por el gen ABCC8) y otras 4 de KIR6.2 (codificada por KCNJ11), que se ensamblan para formar el canal octamérico (SUR1/KIR6.2). Las subunidades rectificadoras de potasio Kir6.2 forman el núcleo del canal, mientras que las subunidades SUR1 ejercen una función regulatoria. Este canal está involucrado en la primera fase de la secreción de insulina en las células beta del páncreas.

Estructura de los canales de potasio dependientes del ATP (KATP). (Imagen: Artículo “Clasificación de los distintos tipos de hiperinsulinismo en función de los genes afectados” – 2011. Extraído el 28 de octubre de 2015 de http://www.hicongenito.com.ar

El metabolismo de la glucosa en la célula beta es clave en la regulación del canal KATP.

La relación Adenosín trifosfato (ATP) / Adenosín difosfato (ADP) citoplasmático determina la actividad del canal KATP. En condiciones normales, los canales de KATP en células beta pancreáticas son espontáneamente activos, permitiendo que los iones potasio salgan de la célula. En la presencia de un mayor metabolismo de la glucosa, y por consiguiente aumento de los niveles de ATP, se inhibe el receptor de sulfonilurea (SUR1) y los canales de KATP se cierran. Esto favorece la despolarización de la membrana de la célula y el influjo del calcio intracelular por los canales de calcio dependientes de voltaje, promoviendo así la liberación de insulina. Así, por medio de esta vía, la glucosa inicia y amplifica las señales de liberación de insulina en la célula beta pancreática.

Mecanismo de la secreción de insulina por las células betapancreáticas. Fuente: Fernández Lorenzo JR et al. [1]

Las recién nacidos con mutaciones en KATP suelen ser grandes para la edad gestacional, aunque no siempre, y la hipoglucemia suele ocurrir en los primeros días de vida.

Normalmente, cuando la célula beta detecta que los niveles de glucosa son elevados, el canal KATP comienza la secreción de insulina.

Los defectos en estos genes determinan un estado de despolarización permanente de la membrana celular, y consecuentemente, una secreción continua de insulina que no responde a la concentración de glucemia, lo que provoca hipoglucemia.

Existen dos formas de HI-KATP: HI-KATP difuso y HI-KATP focal. Cuando estas mutaciones se heredan de forma autosómica recesiva (una mutación en el gen heredado de cada uno de los progenitores, ninguno de los cuales se ven afectados), causan en enfermedad difusa –es decir, todas las células beta del páncreas son anormales-.

También se han encontrado mutaciones autosómicas dominantes, es decir, una mutación en una sola copia del gen, puede causar enfermedad difusa.

Cuando se produce una pérdida de heterocigosidad (herencia de una mutación del padre y la pérdida del gen bueno de la madre en unas cuantas células del páncreas), se produce una lesión focal. Es decir, que las células beta anormales se limitan a esta lesión focal y están rodeadas por células beta normales.

Los niños y niñas con cualquier forma de HI-KATP son idénticos en apariencia y comportamiento. Estos niños y niñas tienden a tener una hipoglucemia significativa en los primeros días de vida y requieren grandes cantidades de glucosa para mantener los niveles de glucosa en sangre en valores normales. También pueden sufrir convulsiones debido a la hipoglucemia.

En el HI-KATP el diazóxido suele ser un tratamiento ineficaz porque trabaja en el canal KATP y se puede fijar a los canales alterados. Como tratamiento farmacológico se suele utilizar Octreotide por inyección cada 6 a 8 horas o por infusión continua, u otros análogos de la somatostatina, como el Lanreotide. Como medida temporal, en algunos casos también se puede administrar glucagón por infusión intravenosa para estabilizar el azúcar en la sangre.

Hay algunos centros que prefieren el abordaje quirúrgico. La cirugía curará en la mayoría de los casos el HI-KATP focal, no siendo así en el HI-KATP difuso, que puede requerir pancreatectomías subtotales (de hasta el 98%) con elevado riesgo de desarrollar diabetes mellitus en el futuro.

El sirolimus es un fármaco inmunodepresor que recientemente se ha demostrado eficaz en el tratamiento de pacientes con hiperinsulinismo congénito.

HI-GDH (HI/HA)

El HI-GDH, es conocido como síndrome hiperinsulinismo-hiperamonemia (HI/HA), aunque también se conoce como hipoglucemia sensible a la leucina. El HI-GDH es causado por una mutación en el enzima glutamato deshidrogenasa (GDH). Este enzima juega un papel importante en la regulación de la secreción de insulina estimulada por aminoácidos (especialmente la leucina).

El síndrome de HI/HA es la segunda causa más frecuente de HI (5% de los casos). El HI-GDH fue descrito por primera vez por Zammarchi et al1 como una forma familiar de hipoglucemias sensibles a la leucina e hiperamonemia. En 1998, Stanley et al2 informaron de que la causa de este trastorno era una mutación de la enzima GDH en el gen GLUD1 del cromosoma 10. Esta mutación produce un incremento de la actividad enzimática de GDH que a la vez, provoca un incremento en la oxidación del glutamato; lo que da lugar a una secreción excesiva de insulina en el páncreas y una insuficiente metabolización del amonio en el hígado.

El HI-GDH se hereda de forma autosómica dominante o puede surgir como una nueva mutación esporádica en un niño o una niña sin antecedentes familiares. Los casos familiares presentan hipoglucemias menos graves o sintomáticas, debido a una menor actividad enzimática de la GDH.

El cuadro clínico es muy característico e incluye hipoglucemias de repetición (tanto en ayunas como tras la ingesta de proteínas), hiperinsulinismo y concentraciones anormalmente elevadas de amonio -entre 3 y 8 veces lo normal-.

En los pacientes con HI-GDH la aparición de los primeros síntomas de la enfermedad suele ser más tardía que en el HI-KATP, generalmente no antes de los tres o cuatro meses de edad. En algunos casos se presenta al cambiar de lactancia materna –baja en proteínas- a leche de fórmula, en otros al introducir proteínas en la alimentación sólida, y en otros casos los afectados por HI-GDH no tienen una hipoglucemia reconocible hasta que duermen una noche entera sin una toma nocturna. La frecuencia de hipoglucemia suele ser menor que en los casos de HI-KATP.

El HI-GDH suele tener un manejo exitoso con diazóxido y evitando las cargas de proteínas puras. La mayoría de los niños y niñas con HI-GDH suelen evolucionar favorablemente una vez se diagnostican, pero si el diagnóstico se retrasa, pueden sufrir daños neurológicos causados por las hipoglucemias no tratadas

HI-GK o HI-GCK

Desde 1998, un 1,2% de los casos de HI se asocian a mutaciones activadoras del enzima glucoquinasa (GK o GCK). La GCK fosforiliza la glucosa a glucosa-6-P y, además, es el enzima limitante de la glucólisis en la célula beta del páncreas, dado que es el principal regulador de la secreción de insulina según los niveles de glucemia. La GCK es el “sensor de glucosa” para las células beta pancreáticas, ya que le “cuenta” a las células beta qué tan alto es el nivel de glucosa y por tanto cuánta insulina secretar. En el caso de una mutación activadora, se estimula la secreción de insulina con valores de glucosa bajos (40-50mg/dl) cuando la normalidad es que esta secreción empiece a partir de 90mg/dl. Es decir, que las mutaciones que causan HI-GCK hacen que las células beta secreten insulina a un nivel de glucosa sanguínea más bajo de lo normal.

El patrón de herencia del HI-GCK es autosómico dominante, pero también puede surgir una mutación espontáneamente. En ambos casos, se observa una gran variedad en la severidad de la hipoglucemia y en la sintomatología entre pacientes.

En el HI-GCK predomina un fenotipo leve y la edad de presentación suele ser muy variable, con diagnósticos entre la infancia temprana y la edad adulta.

La respuesta al tratamiento también es variable en los HI producidos por mutaciones activadoras de la GCK, aunque generalmente responden bien al diazóxido –dado que el canal de potasio es normal-, aunque algunos casos pueden requerir tratamiento con análogos de la somatostatina o cirugía.

HI-SCHAD

Recientemente, se han descrito varios niños con una forma hereditaria autosómica recesiva de HI (el niño o niña necesita heredar un gen mutado de cada progenitor para desarrollar la enfermedad), asociada con una mutación en el gen HADHSC (4q22-q26), que codifica para la proteína SCHAD (3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena corta). SCHAD tiene una función dual: por un lado actúa como enzima en la β-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos – cataliza la conversión de 3-hidroxiacil-CoA a 3-cetoacil-CoA, el tercer paso de cuatro en la espiral de la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos-, y por otro como inhibidor de la glutamato deshidrogenasa.

Los niños y niñas que sufren de deficiencia de SCHAD tienen episodios recurrentes de hipoglucemia hipocetónica con ácidos grasos libres normales -que pueden prevenirse mediante tratamiento con diazóxido– y acumulaciones características de metabolitos de ácidos grasos: ácido 3-hidroxiglutárico en orina y niveles elevados en plasma de 3-hidroxibutitil caritina.

El HI-SCHAD es causado por un trastorno muy raro del metabolismo de los ácidos grasos. Esta forma de regulación anormal de la insulina es única, porque los otros desórdenes de la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos, no causan hiperinsulinismo. Además, el defecto genético de deficiencia de SCHAD se esperaría que decreciera, más que aumentara, la producción de ATP, que normalmente sirve como señal de activación para la liberación de insulina.

La presentación del HI-SCHAD es heterogénea, desde la aparición tardía de hipoglucemia leve hasta la aparición temprana de hipoglucemias severas en el período neonatal.

En el HI-SCHAD todas las células beta están afectadas, es decir, que el desorden es difuso, por todo el páncreas.

Una clave importante para dilucidar el mecanismo de la desregulación de la insulina en la deficiencia SCHAD es el hecho de que los niños o niñas afectados son sensibles a la hipoglucemia inducida por proteínas.

HI-MODY (HNF4A y HNF1A)

Los casos de hiperinsulinismo congénito asociados a mutaciones HNF1A y HNF4A son inusuales. De hecho, hasta 2012 no se había descrito ninguna mutación que causara hiperinsulinismo por mutaciones en HNF1A, aunque si se habían asociado mutaciones en HNF4A como causantes de HI. Sin embargo, los HI por HNF1A y HNF4A parecen resolverse con la edad.

Los niños y niñas con mutaciones inactivantes HNF1A y HNF4A tienen más riesgo de desarrollar MODY [“maturity-onset diabetes of youth” (MODY)]) -MODY3 y MODY1 respectivamente-, formas de diabetes monogénica.

La diabetes monogénica familiar es un trastorno autosómico dominante que, por lo general, se manifiesta de la adolescencia tardía, hasta la edad adulta temprana. Las formas MODY1 y MODY3 implican mutaciones inactivantes de dos factores de transcripción relacionados: factor nuclear 4 alfa de hepatocito (HNF-4-alfa) y factor nuclear 1 alfa de hepatocito (HNF-1-alfa).

En niños y niñas con HI por mutaciones HNF4A y HNF1A, suele haber antecedentes familiares de diabetes, aunque no siempre es así. En paralelo a MODY, es posible que el fenotipo del hiperinsulinismo tenga una penetrancia incompleta y una variabilidad en la gravedad clínica, implicando factores genéticos y ambientales adicionales.

El HI debido a la deficiencia de HNF4A está causado por mutaciones en el gen HNF4A (20q13.12), pero el mecanismo del hiperinsulinismo no está del todo esclarecido. El gen HNF4A codifica para el factor nuclear 4 alfa de hepatocito (HNF-4 alfa), un factor de transcripción que tiene un papel clave en la regulación de la múltiples redes de transcripción de los factores de transcripción en el islote.

HNF-4-alfa se une a los promotores del 11% de los genes de los islotes. Por lo tanto, la deficiencia de HNF-4-alfa probablemente exhibe su fenotipo a través de la expresión anormal de uno o más de estos genes de los islotes.

El fenotipo –descrito hasta la fecha- para los portadores de mutaciones HNF4A, evidencia de exceso de insulina in utero (grandes para la edad gestacional, con un peso al nacer superior en 790gr a la media). El HI-HNF4A es una forma difusa de hiperinsulinismo, sensible al diazóxido, y se presenta con frecuencia como hipoglucemia hiperinsulinémica neonatal. Las manifestaciones van desde hipoglucemia transitoria leve –limitada al período neonatal-, hasta hipoglucemias graves y persistentes.

El patrón hereditario del HI-HNF4A es autosómico dominante, aunque también se han reportado mutaciones de novo.

En el HI-HNF1A, las hipoglucemias suelen presentarse en los tres primeros meses de vida y los afectados suelen tener respuesta al diazóxido, aunque a veces sólo parcialmente.

Las mutaciones en la región de dimerización y en el dominio de unión del ADN de gen HNF1A se han asociado a una edad más temprana de diagnóstico de la diabetes, en comparación con mutaciones en el dominio de transactivación. Actualmente, se especula que las mutaciones en el dominio de dimerización o en el dominio de transactivación de HNF4A conduce a la formación de una proteína HNF-4-alfa funcionalmente alterada –posiblemente dominante-negativa-. Esto podría causar la expresión desregulada de HNF-4-alfa y otras transcripciones de HNF-1-alfa o HNF-4-alfa, tales como Kir6.2, la proteína desacoplante 2 o la interacción con el receptor activado por proliferadores de peroxisomales-α (PPAR-α), que tiene un papel conocido en el metabolismo celular de los lípidos.

Es importante reconocer que las manifestaciones de mutaciones que afectan a la red HNF1A y HNF4A podrían extenderse más allá de las células beta pancreáticas, incluyendo el deterioro de la actividad de GLUT2. No se sabe cómo afecta el fenotipo de hiperinsulinismo inicial con el riesgo de generar diabetes a largo plazo.

Sin embargo, la identificación temprana de estos niños y niñas podría dar lugar a un diagnóstico precoz de la diabetes, intervención temprana y posibilidad de mejores resultados a largo plazo.

HI-UCP2

El gen UCP2 codifica la proteína desacoplante mitocondrial 2 [mitochondrial uncoupling protein 2 (UCP2)], que regula el filtrado de protones a través de la membrana mitocondrial interna.

Se han reportado mutaciones en UCP2, con un fenotipo de hipoglucemia neonatal y buena respuesta al diazóxido.

UCP2 induce una fuga regulada de protones a través de la membrana mitocondrial interna y desacopla el metabolismo oxidativo mitocondrial de la síntesis de ATP. En consecuencia, las células disminuyen el contenido de ATP y la secreción de insulina también.

Los experimentos con ratones muestran que una sobre-expresión de UCP2 en las células de los islotes pancreáticos, disminuye el contenido de ATP e inhibe la secreción de insulina estimulada por glucosa. Por el contrario, los ratones sin UCP2 exhiben hipoglucemia hiperinsulinémica.

HI-SLC16A1

Recientemente, también se han reportado casos de hiperinsulinismo congénito por mutaciones en el gen SLC16A1, que codifica para el transportador 1 de Monocarboxilato (MCT1). El MCT1 media en el movimiento de lactato y piruvato a través de las membranas celulares.

Las mutaciones en SLC16A1, causan hipoglucemia inducida por el ejercicio físico. Es decir, los afectados sufren de síntomas de hipoglucemia solamente cuando realizan ejercicio físico extenuante.

A pesar de que en las últimas décadas ha habido importantes avances en el conocimiento de las causas del hiperinsulinismo congénito, las mutaciones en todos estos genes constituyen aproximadamente el 50% de las causas conocidas de HI. Esto nos sugiere, que es posible que haya otros genes implicados en la génesis de esta enfermedad.

Fuentes:

Congenital Hyperinsulinism International (s.f).

Intramed, 6 de junio de 2011. Autor: Lic. Elizabeth Karina Malament “Hiperinsulinismo congénito”.

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* Artículo original escrito por AFHICO. Revisado y corregido por la Dra. Maria Clemente León (Unidad de Endocrinología Pediátrica – Hospital Materno-Infantil de Vall d’Hebron, Barcelona)

Última revisión: 13/06/2016