DIAZÓXIDO

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El diazóxido  (nombre comercial en España PROGLYCEM) es un activador de los canales de potasio dependientes de ATP (KATP) de las células beta pancreáticas y constituye la primera opción de tratamiento en el hiperinsulinismo congénito (HI).

QUÍMICA

Nombre sistemático (IUPAC): 7-chloro-3-methyl-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide

Fórmula: C8H7N2ClO2S 

El diazóxido puede prepararse desde el dicloronitrobenceno:

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LOS CANALES DE POTASIO SENSIBLES DE ATP

Los canales de potasio sensibles a ATP (canales KATP), deben su nombre a la regulación inhibitoria que les confiere el ATP intracelular, por lo que un descenso en la concentración de este nucleótido favorece la activación del canal.

Los canales KATP regulan el potencial de reposo y el de acción de la membrana plasmática celular, por lo que desempeñan un importante papel en los procesos fisiológicos.

Cuando comemos y nuestros niveles de glucosa aumentan, también aumenta la glucosa dentro de la célula beta pancreática y al metabolizarse aumenta el ATP intracelular, los canales KATP que están presentes en la membrana plasmática se cierran, y esto produce una entrada de calcio al interior de la célula que estimula la secreción de insulina.

En una persona sana, cuando hay ayuno, dichos canales permanecen abiertos, por lo que no hay entrada de calcio y, como resultado, tampoco hay secreción de insulina.

Un canal KATP debe tener las subunidades SUR/KIR asociadas y que se coensamblen para formar un canal octamérico que sea funcional. La relación entre estas dos subunidades es 1:1 (SUR/Kir 6.X). En un canal KATP completo la subunidad Kir 6.X forma el poro del canal, mientras que el receptor SUR regula su actividad. En el caso de las células beta pancreáticas estos canales están conformados por las subunidades SUR1 y KIR6.2.

MECANISMO DE ACCIÓN DEL DIAZÓXIDO

El diazóxido es un agonista de los canales KATP que hiperpolariza las células beta del páncreas e inhibe la secreción de insulina.

El diazóxido afecta a la secreción de insulina, no a su síntesis.

Este medicamento se une al receptor SUR1 y provoca la apertura de los canales KATP, lo que produce una hiperpolarización de la membrana de la célula betapancreática, manteniendo cerrados los canales de CA++ dependientes de voltaje –e impidiendo así la entrada de calcio intracelular-, lo que se traduce en la inhibición de la secreción de insulina.

Para ejercer su efecto, el diazóxido necesita los canales de KATP (SUR y KIR) íntegros, es decir, que estén y que sean funcionales.

EFECTIVIDAD DEL DIAZÓXIDO EN EL MANEJO DEL HI

En los niños y niñas con hiperinsulinismo congénito por canalopatías (HI-KATP) el diazóxido no suele ser un tratamiento eficaz. El motivo es porque en los casos de HI por mutaciones inactivantes de los genes ABCC8 o KCNJ11 -que afectan a los canales de potasio (SUR1 y KIR6.2)-, las afectaciones pueden ser en:

  • La formación del canal KATP.
  • El tráfico del canal KATP desde el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi a la membrana plasmática.
  • La actividad del canal: disminuyéndola o directamente anulándola.
  • La capacidad de respuesta al ATP y ADP.

Es decir, que en caso del HI-KATP el diazóxido no sería la opción farmacológica adecuada, debido a que:

  1. Si los canales KATP son inexistentes en las células del páncreas, el fármaco no funcionará porque necesita la presencia de canales de potasio íntegros para ejercer su efecto.
  2. En los casos en que los canales KATP están presentes pero no funcionan adecuadamente, la respuesta al diazóxido puede ser pobre o directamente nula porque para ejercer su efecto, los canales KATP deben ser completamente funcionales.

Sin embargo, algunos pacientes con formas heterocigotas de HI por mutaciones ABCC8 o KCNJ11  responden total o parcialmente al diazóxido.

Generalmente los pacientes con HI-GDH (HI/HA), HI-SCHAD y un pequeño grupo de causas genéticas desconocidas, responden bien al diazóxido. También ha mostrado una buena respuesta en casos de hiperinsulinismo transitorio.

Los pacientes con HI-GK tienen una respuesta variable al diazóxido.

Se estima que el diazóxido es efectivo en un 30-50% de los pacientes con HI.

ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGÍA

El diazóxido para casos de hiperinsulinismo congénito se administra por vía oral 2-3 veces al día.

La dosis inicial suele ser de 15-20 mg/kg/día, aunque generalmente, si una dosis de 15 mg/kg/día no es efectiva, tampoco lo suelen ser dosis mayores.

La dosis total administrada en el periodo neonatal no suele tener que retocarse y generalmente cuando la dosis es inferior a 4-5 mg/kg/día se puede suspender, lo que acostumbra a ser sobre los 6-7 años de edad.

EFECTOS ADVERSOS

  • Hipernatremia y retención de líquidos: Lo que suele ser un problema para los bebés que requieren grandes cantidades de glucosa endovenosa para mantener los niveles de glucosa sanguínea en valores normales. Por eso suele administrarse asociado con un diurético (tiacidas).
  • Hipertricosis: Exceso de vello, especialmente en cara, frente, espalda, brazos y piernas. Desaparece progresivamente al suspender el tratamiento.
  • Hiperuricemia.
  • Trombocitopenia.
  • En muchos niños y niñas suprime el apetito y hace que tengan mayor facilidad para vomitar.
  • Podéis consultar otros efectos secundarios del diazóxido aquí.
La hipertricosis es uno de los efectos adversos más comunes del diazóxido. Imagen: http://www.actasdermo.org

INTERACCIONES

El diazóxido interactúa con antihipertensivos, diuréticos, betabloqueantes, ansiolíticos, corticoesteroides, anestésicos, hipnóticos…

AFHICO recuerda que los tratamientos farmacológicos deben ser pautados por profesionales médicos con experiencia en el manejo del hiperinsulinismo congénito.

En caso de duda, os recomendamos consultar con el personal sanitario que os atiende.

* Artículo original escrito por AFHICO. Revisado y corregido por la Dra. Maria Clemente León (Unidad de Endocrinología Pediátrica – Hospital Materno-Infantil de Vall d’Hebron, Barcelona)

Última revisión: 13/06/2016