HISTOLOGÍA DEL HIPERINSULINISMO CONGÉNITO

En los últimos años se ha conocido como la enfermedad del hiperinsulinismo congénito (HI)  presenta diferentes formas que pueden afectar a la totalidad del páncreas o sólo a un área focal, estas formas de la enfermedad presentan histología y mecanismos moleculares diferentes, aunque la clínica del paciente puede ser similar, sin embargo su tratamiento y pronóstico son radicalmente distintos.

Histológicamente se conocen tres formas de hiperinsulinismo congénito: difuso, focal y atípico.

HIPERINSULINISMO DIFUSO

La forma difusa constituye alrededor del 50-60% de los casos de HI y puede heredarse en la mayoría de ocasiones de forma autosómica recesiva (mutación en las dos copias del gen, se hereda una copia mutada de cada progenitor, los padres no están afectos sólo son portadores de la mutación), o bien de forma autosómica dominante (una mutación en una sola copia del gen) o presentarse de forma esporádica.

En el hiperinsulinismo difuso, todo el páncreas está afectado. Es decir: las células beta presentan núcleos anormales o hipertrofiados en todo el órgano y todas las células presentan una secreción desregulada de la insulina.

Imagen original extraída de Hiperinsulinismo Congénito – Conceptos, diagnóstico y tratamiento (adaptada por AFHICO al castellano).

Estos casos van a requerir tratamiento médico y/o quirúrgico. En la mayoría de centros de referencia se apuesta por terapias más conservadoras y se reserva la terapia quirúrgica en los casos en los que los pacientes presentan hipoglucemias severas recurrentes pese a un tratamiento médico y nutricional específico, o en aquellos casos en los que no se toleran los efectos secundarios de los medicamentos. El tratamiento quirúrgico consiste en una pancreatectomía subtotal dado que todo el páncreas es hiperfuncionante. Pese a que en la mayoría de estos casos se observa una mejoría en el control de las hipoglucemias tras la intervención, los niños operados acaban desarrollando diabetes mellitus insulinodependiente tarde o temprano (sobre todo tras la pubertad) debido a la disminución de masa pancreática, requiriendo por tanto de la administración de insulina años después de la intervención; además hay que conocer que después de la intervención hay un 40%-50% de pacientes que continúan precisando algún tipo de tratamiento médico de soporte porque persisten con hipoglucemias a pesar de la pancreatectomía.

HIPERINSULINISMO FOCAL

El HI de tipo focal se presenta en el 40-50% de los casos y genéticamente se debe a un doble mecanismo: una mutación en un alelo paterno (genes ABCC8 O KCNJ11) conjuntamente con una pérdida de heterocigosidad (pérdida somática de la región p15 del cromosoma 11 materno durante el desarrollo fetal).

Imagen original extraída de Hiperinsulinismo Congénito – Conceptos, diagnóstico y tratamiento (adaptada por AFHICO al castellano)

Estos pacientes heredan en forma recesiva una mutación paterna en el gen ABCC8 o KCNJ11. Durante el desarrollo pancreático, una única célula precursora pierde el alelo materno del cromosoma 11p15, de modo que la progenie de esta célula sólo tendrá genes mutantes SUR1, y además carecerá de los genes supresores del crecimiento impresos en el alelo materno perdido (LOH). El resultado es una lesión focal proliferante compuesta de células β que secretan insulina en forma desregulada.

Las lesiones focales suelen ser pequeñas (5-12mm) y afectan a un área específica del páncreas, es decir, que las células anormales se limitan a la lesión focal y están rodeadas de células beta normales.

Imagen original extraída de Hiperinsulinismo Congénito – Conceptos, diagnóstico y tratamiento (adaptada por AFHICO al castellano)

Ante la presencia de una lesión focal siempre está indicada la extirpación quirúrgica,  puesto que si se elimina por completo el foco, el niño se curará y el resto de su páncreas permanecerá intacto.

A menudo, las lesiones focales presentan pequeñas ramificaciones y micro satélites en las inmediaciones; aunque son casos puntuales hay que conocer que en ocasiones estas lesiones focales pueden ser muy grandes o puede haber un segundo foco en ocasiones oculto o no visualizado en el PET-TC lo que puede dificultar en algunos casos catalogados como focales su curación inicial post cirugía y pueden requerir de una segunda intervención.

Diagnóstico de las formas focales

Las formas del HI focal o difusa son clínicamente indistinguibles y es necesaria la realización de una tomografía por emisión de positrones (PET) con L-DOPA marcada con 18-Fluor (18-F-fluor-DOPA) para identificarlas. El 18-F-fluor-DOPA PET-SCAN es la prueba de mayor precisión diagnóstica para la localización de lesiones pancreáticas; los otros métodos como la estimulación arterial selectiva con calcio y la determinación de insulina por cateterismo selectivo constituyen métodos invasivos, complejos y de limitado valor predictivo.

El PET-SCAN es una prueba radiológica disponible actualmente en varios centros españoles, sin embargo el marcador isotópico 18Fluor-Dopa específico para los casos de Hiperinsulinismo congéntico para identificar la lesión focal hiperfuncionante, es altamente inestable y sólo algunos centros disponen de él. Es importante además conocer que se requiere de experiencia en HIC para la interpretación correcta de las imágenes dado que el diagnóstico de 18-F-fluor-DOPA va a marcar la decisión de intervenir al paciente y debe dirigir al cirujano para la extirpación de la lesión focal.

La distinción entre las formas de hiperinsulinismo congénito es esencial tanto para la estrategia terapéutica como para el pronóstico. La resección de las formas focales van a suponer la curación del paciente en la mayoría de casos.

Estas operaciones son complejas y requieren una coordinación multidisciplinar entre el equipo de Cirugía, el Radiólogo especialista en medicina nuclear, y el Anátomo patólogo, ya que durante la intervención hay que realizar múltiples exámenes de tejidos de gran precisión, a fin de conocer los márgenes de la lesión patológica. Es imprescindible que resección debe ser lo más completa posible, porque si persiste alguna parte –por minúscula que sea- seguiría existiendo un foco y podría impedir la cura.

HIPERINSULINISMO ATÍPICO

Hay casos que no pueden ser clasificados claramente como una forma focal o difusa, tienen características histológicas diferentes. Esta forma de HIC presenta dos tipos de histología simultáneamente en el páncreas, zonas donde se observan aumento de los núcleos de células beta en algunos lóbulos adyacentes combinado con zonas con morfología diferente con células que parecen más pequeñas que se distribuyen por todo el páncreas,  lo que ha llevado a pensar que se trata de mosaicismos.

Estos casos presentan características clínicas que le diferencian  del HI difuso o focal,  como el inicio más tardío de la clínica, no ser habitualmente pacientes con peso elevado al nacer (macrosomas), relativa sensibilidad al diazóxido al inicio de la enfermedad que decrece con el tiempo. No se suelen encontrar mutaciones del canal de potasio (ABCC8 o KCNJ11) en estos pacientes.

Aunque la literatura al respecto es todavía limitada algunos de estos pacientes pueden ser curados con cirugía con pancreatectomía parcial,  sin embargo en un número no despreciable de  pacientes persiste la  enfermedad post cirugía.

* Artículo original escrito por AFHICO. Revisado y corregido por la Dra. Paula Casano Sancho (Unidad de Endocrinología Pediátrica – Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona)

Última revisión: 15/08/2017